A partir da década de 1960, Eco se lança ao estudo das relações existentes entre a poética contemporânea e a pluralidade de significados. Seu principal estudo, nesse sentido, é a coletânea de ensaios intitulada Obra aberta(1962), que fundamenta o conceito de obra aberta, segundo o qual uma obra de arte amplia o universo semântico provável, lançando mão de jogos semióticos, a fim de repercutir nos seus intérpretes uma gama indeterminável porém não infinita de interpretações.
Ainda na década de 1960, Eco notabilizou-se pelos seus estudos acerca da cultura de massa, em especial os ensaios contidos no livro Apocalípticos e Integrados (1964), em que ele defende uma nova orientação nos estudos dos fenômenos da cultura de massa, criticando a postura apocalíptica daqueles que acreditam que a cultura de massa é a ruína dos "altos valores" artísticos — identificada com a Escola de Frankfurt, mas não necessariamente e totalmente devedora da Teoria Crítica —, e, também, a postura dos integrados — identificada, na maioria das vezes, com a postura de Marshall McLuhan —, para quem a cultura de massa é resultado da integração democrática das massas na sociedade.
A partir da década de 1970, Eco passa a tratar quase que exclusivamente da semiótica. Eco descobriu o termo "Semiótica" nos parágrafos finais do Ensaio sobre o Entendimento Humano (1690), de John Locke, ficando ligado à tradição anglo-saxónica da semiótica, e não à tradição da semiologia relacionada com o modelo linguístico de Ferdinand de Saussure. Pode-se dizer, inclusive, que a teoria de Eco acerca da obra aberta é dependente da noção peirciana de semiose ilimitada. Nesta concepção do "sentido", um texto será inteligível se o conjunto dos seus enunciados respeitar o saber associativo.
Ao longo da década, e atravessando a década de 1980, Eco escreve importantes textos nos quais procura definir os limites da pesquisa semiótica, bem como fornecer uma nova compreensão da disciplina, segundo pressupostos buscados em filósofos como Immanuel Kant e Charles Sanders Peirce. São notáveis a coletânea de ensaios As formas do conteúdo (1971) e o livro de grande fôlego Tratado geral de semiótica (1975). Nesses textos, Eco sustenta que o código que nos serve de base para criar e interpretar as mais diversas mensagens de qualquer subcódigo (a literatura, o subcódigo do trânsito, as artes plásticas etc.) deve ser comparado a uma estrutura rizomática pluridimensional que dispõe os diversos sememas (ou unidades culturais) numa cadeia que os mantêm unidos.
Dessa forma, o Modelo Q (de Quillian) dispõe os sememas — as unidades mínimas de sentido — segundo uma lógica organizativa que, de certo modo, depende de uma pragmática. A sua noção de signo como enciclopédia é oriunda dessa concepção. Como consequência de seu interesse pela semiótica e em decorrência do seu anterior interesse pela estética, Eco, a partir de então, orienta seus trabalhos para o tema da cooperação interpretativa dos textos por parte dos leitores. Lector in fabula (1979) e Os limites da interpretação (1990) são marcos dessa produção, que tem como principal característica sustentar a ideia de que os textos são máquinas preguiçosas que necessitam a todo o momento da cooperação dos leitores. Dessa forma, Eco procura compreender quais são os aspectos mais relevantes que atuam durante a atividade interpretativa dos leitores, observando os mecanismos que engendram a cooperação interpretativa, ou seja, o "preenchimento" de sentido que o leitor faz do texto, procurando, ao mesmo tempo, definir os limites interpretativos a serem respeitados e os horizontes de expectativas gerados pelo próprio texto, em confronto com o contexto em que se insere o leitor.
Além dessa carreira universitária, Eco ainda escreveu cinco romances, aclamados pela crítica e que o colocaram numa posição de destaque no cenário acadêmico e literário, uma vez que é um dos poucos autores que conciliam o trabalho teórico-crítico com produções artísticas, exercendo influência considerável nos dois âmbitos.
Umberto morreu em sua casa, em Milão, na noite de 19 de fevereiro de 2016.
Romances
O nome da rosa (Il nome della rosa, 1980) (Prêmio Médicis, livro estrangeiro na França);
adaptação cinematográfica de Jean-Jacques Annaud, com Sean Connery e Christian Slater nos papéis principais;
O Pêndulo de Foucault (livro) (Il pendolo di Foucault,1988);
A ilha do dia anterior (L'isola del giorno prima, 1994);
Baudolino (Baudolino, 2000);
A misteriosa chama da rainha Loana (La misteriosa fiamma della regina Loana 2004);
O Cemitério de Praga (Il cimitero di Praga), 2011
O número zero (Numero zero), 2015.
